Atriyal Fibrilasyonda İnme Ölüm Risk Skoru Hesaplama 2

Atriyal fibrilasyon (AF), dünya genelinde en sık karşılaşılan kalp ritim bozukluklarından biridir ve önemli bir halk sağlığı sorunu olarak kabul edilmektedir. Bu durum, atriyal kasılmaların düzensizleşmesi ve etkinliğini kaybetmesi ile karakterizedir ve kalbin mekanik ve elektriksel işlevlerinde belirgin değişikliklere yol açar. Atriyal fibrilasyon, yalnızca yaşam kalitesini olumsuz etkilemekle kalmaz, aynı zamanda tromboembolik komplikasyonlar, özellikle de iskemik inme riski ile de ilişkilidir. Bu nedenle, AF’li hastalarda inme ve ölüm riskinin doğru bir şekilde değerlendirilmesi, hem hasta yönetimi hem de klinik karar alma süreçlerinde kritik bir öneme sahiptir.

Atriyal Fibrilasyonda İnme Ölüm Risk Skoru Hesaplama 2

AF’nin yol açtığı komplikasyonların en ciddisi olan iskemik inme, bu hastalarda mortalite ve morbiditenin başlıca nedenleri arasında yer alır. İnme, yalnızca bireyin yaşamını tehdit eden bir durum olmakla kalmaz, aynı zamanda kalıcı sakatlık ve bakım yüküne de neden olarak toplumsal maliyetleri artırır. Bu bağlamda, inme riskini etkili bir şekilde tahmin etmek ve önleyici tedbirler almak, klinisyenler için öncelikli bir hedef haline gelmiştir. Ancak, inme riskinin bireysel hasta düzeyinde değerlendirilmesi, hastanın yaşından eşlik eden hastalıklara kadar birçok faktörün dikkate alınmasını gerektirir ve bu da süreci karmaşık hale getirmektedir.

Son yıllarda, AF’li hastalarda inme ve ölüm riskinin hesaplanmasına yönelik çeşitli skorlama sistemleri geliştirilmiştir. Bu skorlar, klinisyenlere rehberlik ederek hasta yönetiminde objektif bir yaklaşım sunmayı amaçlar. Özellikle CHA2DS2-VASc ve HAS-BLED gibi skorlama sistemleri, risk değerlendirme araçları arasında öne çıkmaktadır. Ancak, bu skorların bazı sınırlamaları ve belirli hasta gruplarında uygulanabilirliğinin sorgulanması, daha kapsamlı ve bireyselleştirilmiş yaklaşımlara olan ihtiyacı ortaya koymaktadır. Yeni skorlama sistemleri, hasta özelliklerini daha geniş bir perspektifle değerlendirebilecek şekilde tasarlanmakta ve klinik karar süreçlerini desteklemeyi hedeflemektedir.

Bu çalışmanın amacı, atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve ölüm riskinin daha doğru bir şekilde belirlenmesine yönelik mevcut skorlama sistemlerini değerlendirmek ve bu süreçte kullanılan parametrelerin etkililiğini analiz etmektir. Ayrıca, mevcut literatürdeki boşlukları ve geliştirilebilecek alanları inceleyerek, klinik pratiğe yeni katkılar sunabilecek bir yaklaşım geliştirmeyi hedeflemektedir. Böylelikle, hem bireysel hasta yönetiminin optimize edilmesi hem de sağlık sistemine yönelik yükün azaltılması için bilimsel bir temel sağlanması amaçlanmaktadır.

Atriyal fibrilasyon (AF) günümüzde sık gözlenen kalıcı ritim bozuklukların en sık olanlarından biri olmasına rağmen, hastalığın prevalansı, risk faktörlerinin sıklığı, uygulanan pıhtı önler tedavinin başarısı noktasında sahip olduğumuz veriler yeterli değildir.

Atriyal fibrilasyon (AF) genel popülasyonun %1-2’sinde görülen, en yaygın rastlanan sürekli kardiyak aritmidir. Altı milyondan fazlaAvrupalı insan bu aritmiden şikayetçidir ve hastalığın prevalansının popülasyonun yaşlanması ile gelecek 50 yılda en az iki katına çıkmasıbeklenmektedir.

Puanlama sisteminin skoru, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan bireyler için riski hafife alabilir. Normalden daha düşük bir risk skoru gösterebilir.

Bu sayfada yer alan denklem tabanlı risk skoru; özellikle nadir karakteristik kombinasyonları olan hastalar için, ilgili manuskript’te yer alan, nokta bazlı risk skorundan farklı olabilir ve daha farklı sonuçlar verebilir.

İnme skoru için kullanılan değişkenler; cinsiyet, yaş, kan basıncı (tansiyon), diyabet (şeker hastalığı) ve önceki inme / TIA hikayesiyken; inme / ölüm skoru için cinsiyet ve önceki inme / TİA dışındaki tüm değişkenler aynen kullanılır.

Atriyal fibrilasyonda inme ölüm risk skorunda kullanılan tüm fonksiyonlar ve programlar, Ralph B. D’Agostino, Boston Üniversitesi’nden Lisa M. Sullivan ve Joseph M. Massaro ve The Framingham Heart Study tarafından tanımlanmıştır. JAMA. 2003, 290: 1049-1056.

Atriyal fibrilasyon (AF), kardiyovasküler sistemin en yaygın görülen ritim bozukluklarından biridir ve dünya çapında milyonlarca insanı etkiler. Kalbin atriyumlarında meydana gelen elektriksel düzensizlik, kalp ritminin düzensiz ve genellikle hızlı bir şekilde atmasına neden olur. Bu düzensizlik, atriyal fibrilasyonun klinik sonuçlarını belirler ve daha ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. En belirgin komplikasyonlar arasında inme, kalp yetmezliği ve ani kalp durması gibi hayati riskler bulunur. Atriyal fibrilasyonun en korkutucu sonuçlarından biri ise inme riskidir. AF hastalarının yaklaşık %15-20’si inme geçirme riski taşır ve bu oran yaşla birlikte artar.

İnme, beyne giden kan akışının kesilmesiyle ortaya çıkar ve ciddi nörolojik hasara yol açabilir. Atriyal fibrilasyona bağlı olarak inme riskinin artmasında temel neden, kalbin düzensiz ritimle kanı tam olarak pompalayamaması ve kanın atriyumda birikerek pıhtı oluşturma eğiliminde olmasıdır. Bu pıhtı, kan dolaşımına girerek beyne ulaşabilir ve orada bir damarı tıkayarak iskemik inme olarak bilinen durumu tetikleyebilir. Bu nedenle, AF hastalarının dikkatli bir şekilde izlenmesi ve inme riskinin minimize edilmesi kritik öneme sahiptir.

AF hastalarında inme riskini değerlendirmek için çeşitli skor sistemleri geliştirilmiştir. Bu skorlar, hastanın bireysel risk faktörlerine dayalı olarak inme ve ölüm riskini belirlemeyi amaçlar. Bu makalede, atriyal fibrilasyona bağlı inme ve ölüm riskini değerlendirmede kullanılan en yaygın risk skorlama sistemlerine odaklanacağız. Skorlamaların, klinik pratiğe katkısı, doğru tedavi stratejilerinin belirlenmesinde sağladığı faydalar ve gelecekteki yönelimleri üzerinde duracağız.

AF hastalarının tedavi yönetiminde, kan sulandırıcı ilaçların kullanımı, inme riskini azaltmada önemli bir rol oynar. Ancak, her hastanın risk profili aynı olmadığından, bu tedavinin uygunluğunu belirlemek için doğru bir risk değerlendirmesi yapılması gerekir. Atriyal fibrilasyonda kullanılan risk skorlama sistemleri, hem hekimlere hem de hastalara tedavi sürecinde rehberlik eder ve bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının temelini oluşturur. Bu bağlamda, yazının ilerleyen kısımlarında detaylı olarak ele alınacak inme risk skorlarının, nasıl kullanıldığı, hangi parametrelere dayandığı ve klinik sonuçları ne ölçüde iyileştirdiği gibi konulara değinilecektir.

Atriyal Fibrilasyon Ve İnme İlişkisi

Atriyal fibrilasyonun en korkutucu sonuçlarından biri olan iskemik inme, AF’li hastalarda mortalite ve morbidite oranlarını artıran önemli bir faktördür. AF’nin neden olduğu düzensiz kalp atımları, atriyumda kanın duraksamasına yol açar ve bu durum, trombüs oluşumuna zemin hazırlar. AF kaynaklı trombüsler, beyindeki damarları tıkayarak iskemik inmeye neden olabilir. Bu nedenle, AF hastalarında inme riskinin doğru bir şekilde değerlendirilmesi ve önlenmesi, tedavi sürecinde büyük bir öneme sahiptir.

İnme riskinin değerlendirilmesinde kullanılan çeşitli klinik skorlar, hastanın bireysel risk faktörlerine dayalı olarak inme riskini tahmin etmeyi amaçlar. Bu skorlama sistemleri, hastaların yaş, cinsiyet, hipertansiyon, diyabet, önceki inme öyküsü gibi parametrelere göre risk profillerini belirler. Bu şekilde, yüksek riskli hastaların daha agresif tedaviye yönlendirilmesi ve düşük riskli hastaların ise gereksiz ilaç kullanımından kaçınılması sağlanır. Bu skorlama sistemlerinin klinik uygulamalarda yaygın olarak kullanılması, AF hastalarında inme oranlarının azalmasına katkı sağlamıştır.

AF’li hastalarda en yaygın kullanılan skorlama sistemlerinden biri CHA2DS2-VASc skorudur. Bu skorlama, hastaların inme riskini tahmin etmede önemli bir araçtır ve klinik karar verme sürecinde hekimlere rehberlik eder. CHA2DS2-VASc skoru, kalp yetersizliği, hipertansiyon, 75 yaş üstü, diyabet, daha önce geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak gibi faktörlere dayalı olarak hesaplanır. Bu skorlamada her bir risk faktörü için belirli bir puanlama yapılır ve toplam puan, hastanın inme riskini belirler. Özellikle yüksek riskli hastalarda kan sulandırıcı tedavi başlanması önerilirken, düşük riskli hastalarda ise tedavi gereksiz olabilir.

CHA2DS2-VASc Skorunun Detayları

CHA₂DS₂-VASc skoru, atriyal fibrilasyon (AF) hastalarında inme ve tromboemboli riskini değerlendirmek için kullanılan, kanıta dayalı bir klinik skorlama sistemidir. Bu skorlama sistemi, hastaların bireysel özelliklerine dayalı olarak inme riskini objektif bir şekilde sınıflandırmayı ve antikoagülan tedavi kararlarını yönlendirmeyi amaçlar.

Skorun Bileşenleri ve Puanlama

CHA₂DS₂-VASc skorunun her bir bileşeni, belirli klinik ve demografik faktörlere dayanmaktadır. Puanlama şu şekilde yapılır:

1. Kongestif Kalp Yetmezliği (C)
   • Tanım: Sol ventrikül disfonksiyonu veya belirgin kalp yetmezliği semptomları.
   • Puan: 1
2. Hipertansiyon (H)
   • Tanım: Kan basıncının ≥140/90 mmHg olması veya antihipertansif tedavi kullanımı.
   • Puan: 1
3. Yaş ≥75 (A₂)
   • Tanım: Hasta yaşı 75 veya daha büyük.
   • Puan: 2 (yaş ≥75 inme riski açısından önemli bir faktördür)
4. Diyabet (D)
   • Tanım: Tanı konmuş diyabet veya oral antidiabetik/insülin tedavisi kullanımı.
   • Puan: 1
5. Önceki İnme veya TİA (D₂)
   • Tanım: Daha önce geçirilmiş iskemik inme, geçici iskemik atak (TİA) veya tromboemboli öyküsü.
   • Puan: 2 (önemli bir risk artırıcı faktör)
6. Vasküler Hastalık (V)
   • Tanım: Daha önce geçirilmiş miyokard enfarktüsü, periferik arter hastalığı veya aortik plak varlığı.
   • Puan: 1
7. Yaş 65-74 (A)
   • Tanım: Hasta yaşı 65 ile 74 arasında.
   • Puan: 1
8. Cinsiyet (Kadın) (Sc)
   • Tanım: Kadın cinsiyet, özellikle başka risk faktörleri mevcutsa dikkate alınır.
   • Puan: 1

Toplam Skor ve Risk Değerlendirmesi

Toplam skor, yukarıdaki bileşenlerin puanlarının toplanmasıyla hesaplanır. Ortaya çıkan skor, yıllık inme riski yüzdesi ile ilişkilendirilir:

Klinik Kullanım

CHA₂DS₂-VASc skoru, özellikle aşağıdaki durumlarda klinik karar verme sürecinde kritik bir rol oynar:

1. Antikoagülan Tedavi Gereksinimi:
   • Skoru 0 olan erkeklerde ve skoru 1 olan kadınlarda antikoagülan tedavi genellikle önerilmez.
   • Skoru ≥1 olan erkeklerde ve ≥2 olan kadınlarda oral antikoagülan tedavi başlanması düşünülmelidir.
2. Risk-Stratifikasyon:
   • CHA₂DS₂-VASc, düşük, orta ve yüksek risk gruplarını belirleyerek hasta yönetimini kolaylaştırır.
3. Hasta Eğitimi ve Danışmanlık:
   • Skor, hasta ve yakınlarına riskler hakkında bilgi vermek ve tedaviye uyumu artırmak için önemli bir araçtır.

CHA₂DS₂-VASc Skorunun Güçlü ve Sınırlı Yönleri

• Güçlü Yönler:
  • Kolay hesaplanabilir ve hızlı uygulanabilir bir sistemdir.
  • Çok sayıda hasta üzerinde test edilmiş ve geçerliliği kanıtlanmıştır.
• Sınırlı Yönler:
  • Yaş ve cinsiyet gibi bazı bileşenlerin bağımsız risk faktörlerinden ziyade katkısal olduğu eleştirilebilir.
  • Düşük riskli hastalarda sınırlı prediktif güce sahiptir.

HAS-BLED Skorunun Detayları Ve Kanama Riski

HAS-BLED skoru, her biri bir puan değerinde olan klinik özellikler üzerinden hesaplanır. Skorun yüksek çıkması, hastanın ciddi kanama riski altında olduğunu gösterebilir. Skorun açılımı ve detayları şu şekildedir:

H: Hipertansiyon

• Tanım: Kontrolsüz hipertansiyon (ör. sistolik kan basıncı ≥ 160 mmHg) veya düzenli olarak yüksek seyreden tansiyon değerleri.
• Kanama Riski: Hipertansiyon, damar içi basıncın artması nedeniyle kanama komplikasyonlarına yatkınlık yaratır, özellikle beyin içi kanama riski yüksektir.

A: Anormal Böbrek ve Karaciğer Fonksiyonu

• Tanım:
  • Böbrek fonksiyonu: Kronik böbrek hastalığı (kreatinin ≥ 200 μmol/L veya diyaliz gereksinimi).
  • Karaciğer fonksiyonu: Kronik karaciğer hastalığı (ör. siroz) veya karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme (ör. bilirubin > normalin 2 katı, AST/ALT > 3 katı).
• Kanama Riski: Bu durumlar kanın pıhtılaşma mekanizmalarını etkileyerek kanama eğilimini artırır.

S: Önceki İnme

• Tanım: Geçmişte geçirilen iskemik veya hemorajik inme öyküsü.
• Kanama Riski: İnme öyküsü, genellikle serebral kanama riskini artırır ve antikoagülan tedavinin daha dikkatli kullanılmasını gerektirir.

B: Kanama Öyküsü

• Tanım: Daha önce majör kanama geçirmiş olmak (ör. gastrointestinal kanama, hemorajik inme).
• Kanama Riski: Geçmişte yaşanan kanama olayları, tekrar riskini artıran en önemli faktörlerden biridir.

L: Labil INR (Sadece Warfarin Kullanan Hastalarda)

• Tanım: Uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) değerlerinde dalgalanma (ör. INR stabil değil veya terapötik aralık dışında).
• Kanama Riski: INR’nin kontrolsüz olduğu durumlarda kanama riski dramatik şekilde yükselir.

E: Yaş

• Tanım: ≥ 65 yaş.
• Kanama Riski: İleri yaş, vasküler frajilite ve eşlik eden komorbiditeler nedeniyle hemorajik olaylara yatkınlık sağlar.

D: Alkol ve İlaç Kullanımı

• Tanım:
  • Alkol: Aşırı alkol tüketimi (haftada ≥ 8 ünite).
  • İlaç: Kanama riskini artıran ilaç kullanımı (ör. antiplateletler, NSAID’ler).
• Kanama Riski: Bu maddeler, mukozal veya gastrointestinal kanamalara neden olabilecek şekilde trombosit fonksiyonlarını bozabilir.

HAS-BLED Skorunun Kanama Riski ile İlişkisi

• 0–2 Puan: Düşük kanama riski.
  Bu hasta grubunda oral antikoagülan kullanımı genellikle güvenlidir. Ancak, ek risk faktörleri değerlendirilmeli ve düzenli izleme sağlanmalıdır.
• ≥ 3 Puan: Yüksek kanama riski.
  Bu hastalarda antikoagülan tedavi kararı verirken dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında sıkı takip, doz ayarlaması ve ek önlemler gerekebilir. Örneğin, düşme riskinin azaltılması, hipertansiyonun sıkı kontrolü ve kan basıncı yönetimi gibi stratejiler uygulanmalıdır.

HAS-BLED Skorunun Kullanımı ve Klinik Değerlendirme

HAS-BLED skoru, bireysel hasta değerlendirmelerinde bir rehber niteliği taşır. Ancak, yalnızca skor değerine dayanarak tedavi kararları verilmemelidir. Klinik durum, hasta tercihi ve diğer risk faktörleri göz önünde bulundurularak şu yaklaşımlar benimsenebilir:

1. Skorun Hedefi: Skorun amacı, tedavi stratejisini tamamen değiştirmek değil, klinisyenleri risk hakkında bilgilendirmektir.
2. Tedavi Dengesi: HAS-BLED skorunun yüksek olması, antikoagülan tedaviye kontrendikasyon oluşturmaz. Bunun yerine, bu hastalarda daha sıkı takip ve önleyici tedbirler uygulanmalıdır.
3. Eğitim ve İzlem: Yüksek risk grubundaki hastalara düşme ve travma riskinin azaltılması, uygun ilaç kullanımı ve diyet hakkında eğitim verilmelidir.

Sonuç

Atriyal fibrilasyon, dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen ciddi bir kardiyovasküler hastalıktır ve inme gibi hayati riskleri beraberinde getirir. Bu yazıda, atriyal fibrilasyona bağlı inme riskini değerlendirmek için kullanılan CHA2DS2-VASc skoru ve tedavi sürecinde kanama riskini belirlemeye yardımcı olan HAS-BLED skoruna odaklandık. Her iki skorlama sistemi de AF hastalarının bireysel risk profillerine göre en uygun tedavi stratejilerini belirlemekte büyük öneme sahiptir.

Atriyal fibrilasyon yönetiminde inme riskini azaltmak kadar, tedavinin yan etkilerini yönetmek de kritik öneme sahiptir. Bu bağlamda, CHA2DS2-VASc ve HAS-BLED gibi skorlama sistemleri, hekimlere tedavi sürecinde rehberlik eder ve hastaların yaşam kalitesini artırmaya yardımcı olur. Atriyal fibrilasyon tedavisinde daha ileri araştırmaların yapılması, mevcut skorlama sistemlerinin iyileştirilmesi ve daha kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi önem arz etmektedir.

Referanslar:

1. Atriyal Fibrilasyonda İnme Ölüm Risk Skoru Hesaplama 2
2. Lip, G. Y., Nieuwlaat, R., Pisters, R., Lane, D. A., & Crijns, H. J. (2010). Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: The euro heart survey on atrial fibrillation. Chest, 137(2), 263-272.
3. Camm, A. J., Lip, G. Y., De Caterina, R., Savelieva, I., Atar, D., Hohnloser, S. H., … & Kirchhof, P. (2012). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. European heart journal, 33(21), 2719-2747.
4. January, C. T., Wann, L. S., Alpert, J. S., Calkins, H., Cigarroa, J. E., Cleveland Jr, J. C., … & Yancy, C. W. (2014). 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology, 64(21), e1-e76.
5. Kirchhof, P., Benussi, S., Kotecha, D., Ahlsson, A., Atar, D., Casadei, B., … & Hindricks, G. (2016). 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European heart journal, 37(38), 2893-2962.
6. Hart, R. G., Pearce, L. A., & Aguilar, M. I. (2007). Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Annals of internal medicine, 146(12), 857-867.
7. Go, A. S., Hylek, E. M., Phillips, K. A., Chang, Y., Henault, L. E., Selby, J. V., & Singer, D. E. (2001). Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults. JAMA, 285(18), 2370-2375.
8. Pisters, R., Lane, D. A., Nieuwlaat, R., de Vos, C. B., Crijns, H. J., & Lip, G. Y. (2010). A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation. Chest, 138(5), 1093-1100.
9. Olesen, J. B., Lip, G. Y., Hansen, M. L., Hansen, P. R., Tolstrup, J. S., Lindhardsen, J., … & Gislason, G. H. (2011). Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ, 342, d124.
10. Gage, B. F., Waterman, A. D., Shannon, W., Boechler, M., Rich, M. W., & Radford, M. J. (2001). Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA, 285(22), 2864-2870.
11. Connolly, S. J., Ezekowitz, M. D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A., … & RE-LY Steering Committee and Investigators. (2009). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine, 361(12), 1139-1151.
12. Granger, C. B., Alexander, J. H., McMurray, J. J., Lopes, R. D., Hylek, E. M., Hanna, M., … & Wallentin, L. (2011). Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine, 365(11), 981-992.
13. Verma, A., Jiang, C. Y., Betts, T. R., Chen, J., Deisenhofer, I., Mantovan, R., … & Investigators, S. C. (2015). Approaches to catheter ablation for persistent atrial fibrillation. New England Journal of Medicine, 372(19), 1812-1822.
14. Kim, M. H., Johnston, S. S., Chu, B. C., Dalal, M. R., & Schulman, K. L. (2011). Estimation of total incremental health care costs in patients with atrial fibrillation in the United States. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 4(3), 313-320.
15. Fuster, V., Rydén, L. E., Cannom, D. S., Crijns, H. J., Curtis, A. B., Ellenbogen, K. A., … & Halperin, J. L. (2006). ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology, 48(4), e149-e246.
16. Wolf, P. A., Abbott, R. D., & Kannel, W. B. (1991). Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke, 22(8), 983-988.
17. Wyse, D. G., Waldo, A. L., DiMarco, J. P., Domanski, M. J., Rosenberg, Y., Schron, E. B., … & Martins, J. B. (2002). A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine, 347(23), 1825-1833.
18. Kirchhof, P., Hohnloser, S. H., & Naccarelli, G. V. (2013). Atrial fibrillation management: patients are at the centre of clinical decisions. European heart journal, 34(37), 2753-2755.
19. Thomas, G., & Hodge, D. O. (2004). The risk of stroke in patients with atrial fibrillation: A prospective cohort study. Mayo Clinic Proceedings, 79(1), 74-79.
20. https://scholar.google.com/
21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
22. https://www.researchgate.net/
23. https://www.mayoclinic.org/
24. https://www.nhs.uk/
25. https://www.webmd.com/